转自：华大基因
2025年4月，家住广东的张先生（化名）原本沉浸在初为人父的喜悦中，然而他的孩子小艺（化名）出生19天，通过新生儿疾病筛查，确诊为甲基丙二酸血症。
坐在医生面前讲述孩子情况时，张先生的声音都因哭泣而颤抖。上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传代谢科韩连书教授看到报告后，却给家长吃了一颗“定心丸”。虽然被确诊罕见病，但很幸运发现得早，又是轻型，只要后续遵医嘱，孩子几乎不会发病，可以正常学习生活。
“早发现”和“晚发现”差别很大！
一次筛查识别风险
展开剩余84%小艺确诊的甲基丙二酸血症，是一种先天性有机酸代谢异常疾病，通常由甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素的代谢缺陷引起，导致甲基丙二酸等有毒代谢物在体内积聚，可能损伤大脑、肝脏、肾脏等重要器官，严重时甚至威胁生命。
像小艺所患的晚发型甲基丙二酸血症，常常在儿童或青少年阶段才发病，表现为意识障碍、运动功能受损、智力倒退等。韩连书教授介绍，这种类型患者发病后若未得到及时的诊断及治疗，病情逐渐加重，肌力下降。不少人直至不能站立及行走，坐上轮椅、生活难以自理，才被确诊。
更需警惕的是，晚发型患者在学龄期或成年期可能表现学习或工作能力下降、注意力不集中、执行功能障碍等，容易被家长误认为是“调皮”或“不用功”。尽早确诊对于患儿预后十分重要，发现太晚很容易造成不可逆损伤。即使确诊为轻型，也须严格依从医嘱，规范干预，才能有效保护大脑发育，避免发病。
万幸的是小艺出生第19天，通过新生儿筛查明确诊断，突变位点为MMACHC基因的c.482G>A，属于症状轻微的晚发型甲基丙二酸血症。由于发现及时、病情较轻，他得以及早接受治疗，未来生活质量有望不受影响。
但现实中，很多孩子就没有像小艺这么幸运了。近期，韩连书教授团队在沈阳义诊时，接诊了来自辽宁、吉林、黑龙江、内蒙古的39名甲基丙二酸血症患儿，其中仅2例在新生儿期筛查确诊，其余37例发病后才被识别。大部分孩子已出现运动发育迟缓、语言障碍，一些甚至终生失能，给家庭和社会带来沉重负担。
宝宝出生后的第一道“安检”！
新生儿筛查，到底有多重要？
很多家长都有疑问，孕期已经做了产检，新生儿筛查还需要吗？韩连书教授表示，两者关注的疾病谱不同，不能互相替代。
在孕期常规产检中，目前广泛应用基因检测——无创产前基因检测（NIPT），针对的是胎儿染色体异常情况，如21三体综合征（唐氏综合征）等。诸如甲基丙二酸血症这样的单基因遗传代谢病，并不在检测范围内。
目前携带者筛查可检测父母携带隐性单基因病情况，但很多个体新发的致病变异识别仍是难点。即便孕期做了单基因病检测，宝宝出生后仍有必要进行新生儿筛查，进一步确认是否存在疾病风险，二者相互补充，有助于更全面地识别潜在的患病风险。
一般情况下，纳入新生儿筛查的疾病潜伏性强、发病突然、病程凶险且多为不可逆性损伤。
比如：先天性甲状腺功能减低症，患儿若不能在出生后几周内补充甲状腺激素，极易影响智力发育。苯丙酮尿症患儿若不控制膳食中的苯丙氨酸摄入，6个月内可能出现认知发育障碍。先天性肾上腺皮质增生症患儿容易出现水钠流失、脱水、低血糖等症状，严重者可能发生休克，甚至死亡。
出生后48小时到7天，
抓住筛查窗口期
新生儿出生后48小时到7天阶段十分重要，采集足跟3～4滴干血斑样本，进行新生儿疾病筛查，可实现患儿的早诊断、早治疗，降低致残率和病死率。
传统新生儿疾病筛查，主要包括荧光定量法、串联质谱和酶活性测定等生化检测方法，然而受多种因素影响，其存在漏筛、阳性预测值偏低、筛查病种有限等局限性。
韩连书教授表示，一些疾病患儿在出生后数天内生化指标上可表现正常，可能在幼儿期、儿童期、青少年期甚至成年期才发病，相关生化指标才表现为异常。但携带致病突变，若不进行基因检测，易被漏诊，后续发病后，可能对患儿造成不可逆的损伤。
此外，传统新生儿疾病筛查并不是疾病诊断和分型的金标准，一种阳性指标可能对应数种疾病，不能区分一种疾病的多种亚型，对于筛查出来的阳性病例需通过基因检测及其他检测进行验证和分型，在此基础上才能做到精准治疗。
小艺出生19天即确诊患罕见病，与其在出生后接受了串联质谱与基因检测联合筛查息息相关，即“生化检测+基因检测”的配合。前者通过分析氨基酸与肉碱代谢物发现初步异常，后者进一步明确致病基因及其突变位点。这种“生化+分子”的联合筛查模式，缩短了确诊时间，提高了新生儿筛查效率，正成为新生儿筛查的重要方向。
用于基因检测的高通量测序技术（NGS）具有测序速度快、检测疾病谱广、可做到疾病分型的优势，随着检测费用的大幅度降低，以及十余年的应用经验，近年来逐渐被应用于新生儿疾病筛查。
华大基因妇幼产品总监、遗传学博士高勇表示，依托质谱检测平台，可以通过标准化干血斑（DBS）一次性对包括氨基酸代谢缺陷、有机酸代谢缺陷和脂肪酸氧化障碍在内的40余种遗传代谢病进行检测。同时依托高通量测序平台，通过基因检测可一次性检测包含遗传代谢病、内分泌疾病、听力障碍、免疫缺陷等上百种疾病。
现在很多临床患者看病时做检测，是在已经发病后进行溯源确诊，是“有病找因”，有时已造成很严重的后果。韩连书教授表示，新生儿筛查是“没病找病”，变被动为主动，在患儿发病之前，即确诊，达到疾病早诊断、早治疗、预后佳的目的，把握住生命早期的干预窗口十分重要。
本文专家：韩连书，上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传代谢科、生化代谢检测平台负责人、主任医师
（转自：华大基因）
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